Вэнс женат на Уше Вэнс, женщине индийского происхождения, исповедующей индуизм. Они познакомились в 2013 году в юридической школе Йельского университета, где вместе занимались организацией дискуссионной группы, обсуждавшей социально-экономический упадок «белой Америки». В своей автобиографической книге «Hillbilly Elegy» Вэнс признавался, что довольно быстро влюбился в будущую супругу.

В 2014 году они поженились, свадьба прошла в двух религиозных традициях — индуистской и христианской. В браке у пары родились трое детей — сыновья Эван и Вивек, а также дочь Мирабель. В последние шесть лет вторая леди США работала в юридической фирме Munger, Tolles and Olson, занимаясь гражданскими тяжбами. Она уволилась в июле 2024 года, когда муж стал кандидатом на пост вице-президента США. В январе этого года супруги объявили, что ждут четвертого ребенка.